何广顺介绍，今年以来，全国各地已经成功预报地质灾害550多起，及时组织6700多人提前转移避险。与上一个十年相比，近十年间，因地质灾害造成的死亡失踪人数下降了74%。

吴海洋介绍，截至目前，全国已建成国家级绿色矿山超过1000家、省级绿色矿山超过3100家。下一步，自然资源部将进一步完善战略性矿产资源探采供储销统筹和衔接体系，继续深入推进新一轮找矿突破战略行动，推动重要能源和矿产资源增储上产，服务现代化产业体系建设。

子宫内膜癌 (EC) 分为不同的分子亚型，预后各不相同。本研究分析了同时存在 POLE 热点突变和错配修复 (MMR) 缺陷/高度微卫星不稳定性 (MSI) 的 EC 的分子特征。筛选了纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 2014 年至 2023 年期间接受临床肿瘤和正常样本MSK-IMPACT测序的 POLE 突变 (POLEmut)，MMR 缺陷 (MMRd)/高MSI (MSI-H) 或同时存在 POLEmut/MMRd 的 EC。提取了体细胞突变的克隆性、MSI 评分、肿瘤突变负荷 (TMB)、体细胞插入和缺失 (indel) 的比例以及单碱基替换 (SBS) 突变特征。识别了 41 例携带 POLE 核酸外切酶域热点突变的 EC，138 例 MMRd 和/或 MSI-H EC 和 14 例 POLEmut/MMRd EC。在 14 例 POLEmut/MMRd EC 中，11 例 (79%) 显示克隆性 POLE 热点突变；4 例 (29%) 主要有 POLE 相关突变特征，4 例 (29%) 主要有 MMRd 相关特征，6 例 (43%) 具有 POLE、衰老/时钟、MMRd 和 POLEmut/MMRd 相关 SBS 突变特征的组合。与 POLE 野生型 (wt)/MMRd EC 相比，POLEmut/MMR 正常 (MMRp) 和 POLEmut/MMRd EC 中的单核苷酸变异数量较高（p均 < 0.001）。小indel在 POLEwt/MMRd EC 中富集（p < 0.001）。与 POLEmut/MMRp 和 POLEwt/MMRd EC 相比，POLEmut/MMRd EC 的 TMB 最高（p均 < 0.001）。在 14 例 POLEmut/MMRd EC 患者中，21% 的患者复发，而 POLEmut/MMRp EC 患者的复发率为 10%。在 3 例患有林奇综合征的 POLEmut EC 中发现了类似的结果；与体细胞 POLEmut EC 类似，这些肿瘤的 TMB 较高。本研究表明，POLEmut/MMRd EC 可能具有不同的分子特征。需要进一步研究来评估对该人群的结局和治疗反应的影响。

研究背景

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在全球范围内其发病率每年增加 1%。子宫内膜癌的特点是肿瘤间和肿瘤内异质性，导致病理评估存在差异，强调需要进行标准化评估。例如，已描述了高突变子宫内膜癌的肿瘤内表型和遗传异质性，包括具有 DNA聚合酶ε (POLE) 核酸外切酶域突变 (EDM) 的子宫内膜癌以及具有高度微卫星不稳定性 (MSI) 和 DNA 错配修复 (MMR) 缺陷的子宫内膜癌。

POLE 热点突变和微卫星不稳定肿瘤的突变发生是由 DNA 修复和复制机制缺陷引起的。DNA 聚合酶负责高保真 DNA 复制，这是由蛋白质的核酸外切酶结构域及其校对功能强制执行的，而复制后对新合成的 DNA 链的监视和修复则由 MMR 系统介导。据报道，POLE EDM 在子宫内膜癌中的发生率为 5% 至 11%。这些肿瘤表现出大量错义突变和单核苷酸替换，导致超突变表型，通常与高核级、子宫内膜样组织学有关，偶尔伴有 MSI。最常见的 POLE 热点突变包括 p.V411L 和 p.P286R。

约 25% 至 30% 的子宫内膜癌由于 DNA MMR 缺陷表现为 MSI-H。MMR 蛋白 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 可识别两条 DNA 链之间的核苷酸错配，从而帮助纠正新复制 DNA 中的 DNA 碱基配对。由于聚合酶的高保真复制，错配通常是由 DNA 聚合酶的复制滑动引起的，主要发生在含有重复序列（如微卫星）的 DNA 片段中。这种滑动会导致下游突变增加，称为小缺失和插入（indels）。通常由于 DNA MMR 蛋白中潜在的遗传或表观遗传改变，MMR 机制缺陷会导致 MSI以及 MMR 缺陷 (MMRd) 肿瘤基因型。大多数 MMRd 肿瘤是由 MLH1 启动子的表观遗传沉默引起的，这种现象是高甲基化、体细胞突变或在林奇综合征的情况下，MMR 基因的胚系突变导致。并非所有 MSI-H 肿瘤都为 MMRd，因为 MMR 基因的错义突变可导致无功能但免疫组织化学分析中有表达的蛋白，或者 MMR 基因的截短突变可导致功能失调但仍然能与免疫组织化学抗体结合的蛋白。因此，肿瘤进行互补性免疫组织化学 (IHC) 和 MSI 检测是有益的。

子宫内膜癌的分子分类最初由癌症基因组图谱 (TCGA) 描述，后来子宫内膜癌前瞻性分子风险分类系统 (ProMisE) 展示了分子亚型与结局的预后关联，证实了 TCGA 研究的可行性和有效性，将其引入临床实践。这最终导致逐步评估子宫内膜癌进行分类，首先确定 POLE EDM 的存在，然后通过 IHC 评估 MMR 蛋白表达，最后确定 p53 表达。TCGA 分子分类包括 4 个子宫内膜癌亚组：POLE、MMRd、p53 异常和无特异性分子谱。研究表明，MMRd 肿瘤患者的预后优于携带 p53 突变的患者，但差于携带 POLE 突变的患者 。POLE 突变肿瘤在早期疾病中更常见，并且与较优的无进展生存期 (PFS) 相关。分子分类现已被纳入多项指南以及国际妇产科联盟 (FIGO) 子宫内膜癌分期。从 GY018 和 RUBY 试验的结果可以看出，分子分类对子宫内膜癌也有治疗意义。

鉴于这些预后和治疗意义，本研究旨在探索可能具有双重分类的同时携带 POLE 热点突变和MSI-H/MMRd的子宫内膜癌，并比较这些肿瘤的分子谱。

研究结果

同时携带POLE突变和MSI-H/MMRd的子宫内膜癌的临床病理特征

识别了 41 例 POLEmut/MMRp，138 例 POLEwt/MMRd 和 14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌。在 POLEmut/MMRd 肿瘤中，POLE 热点突变包括 p.V411L (n = 7)、p.S459F (n = 2)、p.F367V/S (n = 2)、p.D368N (n = 1)、p.S297F (n = 1) 和 p.A456P (n = 1)。值得注意的是，在 14 例 POLEmut/MMRd 肿瘤中，有 11 例 (79%) 的 POLE 热点突变是克隆性的 (图 1)。这些 POLE 热点突变也是 POLEmut 队列中最常见的，正如我们团队既往研究所示。

图1

POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的 MSI-H/MMRd 状态根据几项检测确定：2 例 POLEmut/MMRd 肿瘤根据 MSIsensor 评分为 MSI-H，9 例根据 MiMSI 算法为 MSI-H（表 1，图 1）。13 例子宫内膜癌进行了 MMR IHC：7 例显示 MSH6 表达缺失，2 例 MLH1 和 PMS2 表达缺失，1 例 MSH2 和 MSH6 表达缺失，2 例 MMR IHC 结果不确定，1 例 MMR 蛋白表达，但根据 MiMSI 为 MSI-H（表 1，图 1）。

表1

14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 11 例（79%）诊断为 I 期疾病（表 1）。14 例 POLEmut/MMRd 肿瘤中有 13 例 (93 %) 为子宫内膜样组织学，1 例 (7 %) 为癌肉瘤。与之前关于 POLE 子宫内膜癌的研究一致，13 例子宫内膜样子宫内膜癌中有 10 例 (77 %) 为 FIGO 3 级，2 例 (14 %) 为 FIGO 2 级。14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 12 例 (86 %) 为白人，2 例 (14 %) 为亚裔。

POLEmut/MMRd子宫内膜癌的突变特征和基因组特征

突变特征分析显示，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌中只有 4 例 (29 %) 主要具有 POLE 相关特征 SBS10，所有这些患者都具有克隆性 POLE 突变。值得注意的是，尽管存在 POLE 热点突变，并且与我们团队先前的研究结果一致，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌中有 4 例 (29 %) 主要表现出 MMRd 相关特征 6。其余 6 例 POLEmut/MMRd 肿瘤 (43 %) 具有 POLE、衰老/时钟和 MMRd 相关突变特征的组合（图 1）。14 例肿瘤中有 7 例 (50 %)，包括 2 例主要具有 MMRd 相关特征的子宫内膜癌，显示出不同程度的 SBS14 暴露，一种与 POLE 和 MMR 缺陷相关的特征。

对 TMB 分布的评估显示，POLEmut/MMRd 肿瘤的中位 TMB 为 430.5 个突变 (mut)/兆碱基 (Mb)（范围为 66.7–542.4）。 POLEmut/MMRd 病例 1 和 5 的 TMB 较低，可能是因为这些样本中的肿瘤纯度较低（两者均为 <20%）。值得注意的是，POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的中位 TMB 显著高于 POLEmut/MMRp 组（中位：118 mut/Mb；95% CI：97–145；p < 0.001；Mann-Whitney U 检验）和 POLEwt/MMRd 组（中位：30 mut/Mb；95% CI：27–32；p < 0.001；Mann-Whitney U 检验）（图 2A）。与之前研究的 POLEmut 和 MSI-H/MMRd 队列相比，POLEmut/MMRd 肿瘤的中位 TMB 高于仅携带 POLE 突变或仅携带MSI-H的病例；POLEmut 肿瘤的中位 TMB 为 159.4（范围，19.3–667.9），MSI-H 肿瘤的中位 TMB 为 30.1（范围，0–397.9）。

图2

接下来，我们分析了不同 POLE/MMR 组中的indel和 SNV 频率。作为 MMRd 子宫内膜癌特征的短 indel 在 MSI-H/MMRd 子宫内膜癌中比在 POLEmut ± MMRd 子宫内膜癌中更常见。具体而言，与 POLEmut/MMRp 子宫内膜癌（中位：所有突变的 0.6%；95% CI：0.4%–0.7%；p < 0.001；Mann-Whitney U 检验）或 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌（中位：所有突变的 0.6%；95% CI：0.3%–0.9%；p < 0.001；MannWhitney U 检验）相比，POLEwt/MMRd 子宫内膜癌（中位：所有突变的 37.8%；95% CI：36.1%–38.6%）中的indel频率明显更高（图 2B）。相反，作为 POLE 热点突变的子宫内膜癌特征的 SNV 在 POLEmut/MMRp 肿瘤（中位：所有突变的 99.4 %；95% CI：99.3 %–99.5 %）中的频率显著高于 POLEwt/MMRd 肿瘤（中位：所有突变的 62.2%；95% CI：61.3%–63.7%；p < 0.001；Mann-Whitney U 检验）。而POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的 SNV 比例与 POLEmut/MMRp 子宫内膜癌相似（中位：所有突变的 99.4%；95% CI：98.5%–100%）（图 2C）。Kruskal-Wallis 统计分析证实了这些发现。

在探索性假设生成分析中，我们发现 14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 3 例（21%）复发，其中 2 例携带克隆性 POLE 热点突变。3 例患者中有 2 例患有 IB 期 3 级疾病，1 例患有 IIIA 期疾病。2 例患者接受了一线手术治疗，1 例接受了手术和阴道内放疗。相比之下，目前 41 例 POLEmut/MMRp 患者中只有 4 例（10%）出现复发。

林奇综合征患者中的POLE热点突变子宫内膜癌

识别了3例携带体细胞 POLE 热点突变的子宫内膜癌患者已知患有林奇综合征。所有患者均为白种人。2例患者携带致病性 MSH6 胚系突变，1例患者携带致病性 PMS2 胚系突变（图 3）。p.F367S (POLE/LS1)、p.M444K (POLE/LS2) 和 p.V411L (POLE/LS3) POLE 突变为克隆性（图 3）。2例患者诊断为 I 期疾病，第3例患者为 4 期疾病（表 2）；所有肿瘤均为子宫内膜样组织学（2 例 FIGO 3 级，1 例 FIGO 1 级）。MMR IHC 显示 POLE/LS1 表现为 MLH1 和 PMS2 表达缺失，POLE/LS3 表现为 MSH6 缺失，POLE/LS2 表现为 MMRp。这与 POLE/LS2 的 MSH6 突变为单等位基因状态一致，并且未发现以体细胞 MSH6 突变或杂合性缺失形式出现的二次打击。尽管所有 3 例病例中均有至少 40% 的突变特征为 MSI 和/或 MSI/POLE 相关，但根据对测序数据的 MiMSI 分析，只有 POLE/LS1 为 MSI-H。POLE/LS1 和 POLE/LS2 的 TMB 分别为 241.4 mut/mb 和 340.3 mut/mb，类似于在具有体细胞 MMR 缺陷的 POLEmut/MMRd EC（中位：430.5 mut/mb）中观察到的水平。POLE/LS3 的 TMB 为 117.8 mut/mb（图 3）。

图3

表2

讨 论

本研究表明，与 POLEwt/MMRd 和 POLEmut/MMRp 肿瘤相比，携带双重 POLE 热点突变和 MMR 缺陷的子宫内膜癌表现出独特的分子特征。同时发生 POLE 突变和MSI-H 的子宫内膜癌占 POLE 超突变肿瘤的 5%。在 TCGA 子宫内膜癌分类中，这些肿瘤具有双重分类，关于其基因组和临床特征的证据有限。Billingsley 等人分析了子宫内膜癌中 POLE 热点突变的存在，发现 229 例中有 12 例（5.2%）具有MSI-H。他们提出，双重存在是由于 POLE 核酸外切酶结构域突变导致 MMR 基因体细胞失活所致。然而，正如我们队列中的林奇综合征病例所显示的那样，MMR 蛋白失活可以先于 POLE 热点突变发生，并且在我们的一些具有 POLE 热点突变的体细胞 MMRd 病例中，肿瘤突变特征分析显示，MSI 似乎是肿瘤发生突变的主要驱动因素。

Leon-Castillo 等人报道了13 例子宫内膜癌（占其总回顾性队列的 0.4%）同时携带 POLE 热点突变和MSI-H。他们发现这些病例表现出与 POLE 热点突变病例相似的基因组改变，5 年 PFS 率也相似（92.3 %）；然而，他们还观察到这些相似性仅适用于具有致病性 POLE 热点突变的病例，而具有非致病性热点外切酶结构域突变的病例的预后更类似于 MMRd/MSI-H 病例（5 年无复发生存率为 76.2 %）。他们得出结论，这些双分类病例中的驱动突变是 POLE 外切酶结构域突变。与我们的结果类似，Leon-Castillo 等人报告，同时发生 POLE 热点突变和MSI-H 的肿瘤具有高 TMB，indel比例低。我们的结果与之不同的地方在于，我们的双分类病例的中位 TMB 高于 POLEmut 子宫内膜癌或 MMRd 子宫内膜癌。此外，我们队列中的 POLEmut/MMRd 肿瘤的疾病复发率 (21%) 高于 POLEmut 子宫内膜癌 (10%)。

分子分型是子宫内膜癌风险分层的前沿。TCGA 分子亚型组被认为是相互排斥的，表明了替代逐步或级联检测算法（如 ProMisE 算法）的合理性，在 ProMisE 算法中，肿瘤检测从 POLE 测序开始，或者由于测序固有的成本和工作量，从对肿瘤的 MMR 蛋白进行免疫组织化学评估开始。然而，我们的结果表明，可能存在罕见的双重分类或模棱两可的病例，这些病例可能会因依赖逐步检测算法而被错误分类。如果进一步的研究表明这些双重 POLEmut/MMRd 分类病例预示着不同的疾病风险，那么可能需要修改检测方法，或许采用并行的 POLE/MMR 检测。此外，鉴于针对 POLEmut 肿瘤的治疗降级方法，必须引入用于裁定模棱两可病例的工具。Leon-Castillos 小组利用碱基对频率和indel来获得 POLE 评分以确定致病突变。我们评估了致病 POLE 突变的癌症细胞分数（CCF）、突变特征和 SNV/indel频率，也许可以使用更大的队列或这些变量的组合来确定突变发生过程是否由 POLE 突变驱动。

在我们小队列患有林奇综合征的患者中，所有 3 例肿瘤都携带克隆性 POLE 突变；然而，其中 2 例病例的主要突变特征是 MSI，另一个病例是 SBS14，这可能提示，至少在 2 例病例中，尽管存在克隆性 POLE 突变，但突变发生过程是由潜在的 MMR 缺陷驱动的。然而，这些样本中的突变组成主要为 SNV，只有 1 个样本携带 >5% 的indel，这更符合 POLE 超突变表型。这进一步说明了模棱两可/双重分类病例的问题，并对逐步对肿瘤进行分层的方法提出了质疑。虽然本研究没有关注癌症结局，但我们注意到，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 3 例（21%）出现复发，而 POLEmut/MMRp 肿瘤患者中只有 10% 出现复发。

本研究有几个局限性。尽管有大量子宫内膜癌接受临床测序，但 POLEmut/MMRd 病例数较少。由于队列规模小且平均随访时间短，无法就本研究结果的预后意义做出明确的结论。此外，我们无法包括有关治疗的信息，特别是基于免疫的治疗，这很重要，因为根据主要特征，肿瘤中的免疫反应可能存在差异。需要更大规模、理想情况下是前瞻性的研究来更好地描述这种分子组合与预后/治疗之间的关系。

总之，我们发现同时存在 POLE 热点突变和 MMRd 或 MSI-H 的子宫内膜癌可能与仅存在 POLEmut 或仅存在 MSI-H 的子宫内膜癌不同。有必要进行进一步研究以评估这些分子发现是否具有临床或癌症相关意义。

参考文献：

Moufarrij S, Gazzo A, Rana S, Selenica P, Abu-Rustum NR, Ellenson LH股票投资系统, Liu YL, Weigelt B, Momeni-Boroujeni A. Concurrent POLE hotspot mutations and mismatch repair deficiency/microsatellite instability in endometrial cancer: A challenge in molecular classification. Gynecol Oncol. 2024 Sep 13;191:1-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.09.008. Epub ahead of print. PMID: 39276497.

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